6–7 декабря 2012 г. в Киеве состоялся семинар-практикум «Чистые помещения и системы воздухоподготовки: требования GMP», организатором которого выступила компания «УкрМедСерт». Мероприятие посетили специалисты по качеству, сотрудники и руководители отделов валидации компаний ЧАО «ФФ «Дарница», ЗАТ « Инфузия», ООО «Юрия-Фарм», представители компаний, специализирующихся на проектировании и монтаже чистых помещений и систем воздухоподготовки.

В роли ведущих семинара выступили Юрий Подпружников, доктор фармацевтических наук, профессор, сертифицированный экспертами ЕС специалист и преподаватель по GMP/GDP; Станислав Рашевский, руководитель компании «Алатырь М», и Юлия Щелычева, начальник аттестованной лаборатории валидации и квалификации данной компании.

Отличительной особенностью семинара, по словам Ю. Подпружникова, стало удачное сочетание изложения теоретических аспектов и отработки практических навыков с использованием современного оборудования, совмещенное в рамках одного мероприятия. Семинар посетили люди с большим практическим опытом проведения квалификаций. В ходе изложения материала возникали оживленные дискуссии по разным вопросам, но присутствие квалифицированных специалистов, наглядных пособий моделирующих оборудование систем вентиляции, приборов и живая атмосфера семинара позволили решать на месте самые сложные задачи.

Первый блок семинара открыл Юрий Подпружников обзором требований GMP к системам воздухоподготовки и чистым помещениям. Как отметил докладчик, общие требования GMPк производству стерильной продукции предусматривают наличие на предприятии чистых зон, доступ персонала, поступление материалов и оборудования которых должно происходить через воздушные шлюзы.

Ю. Подпружников напомнил участникам семинара, что чистые зоны классифицируются в соответствии с необходимыми характеристиками окружающей среды. Чтобы свести к минимуму риск контаминации частицами или микроорганизмами, в том числе и риск перекрестной контаминации, все технологические операции требуют определенного класса чистоты в функционирующем состоянии.

Чистые зоны в помещениях проектируются таким образом, чтобы обеспечивать определенный класс чистоты в оснащенном и функционирующем состоянии. Докладчик отметил, что оснащенное — это состояние, при котором система чистого помещения полностью функционирует, установленное производственное оборудование готово к работе, но технологический процесс не проводится и персонал отсутствуют. Функционирующее (эксплуатируемое) — состояние, при котором помещение и оборудование функционируют в установленном режиме с определенным количеством работающего персонала. Для производства стерильных лекарственных средств выделяют такие классы чистоты:

- класс А: локальная зона операций высокого риска для качества продукции (фасовка, укупорка, приготовление и смешивание компонентов в асептических условиях) с ламинарным (однонаправленным) потоком, скорость воздуха которого составляет 0,45 м/с±20%;

- класс В: окружающая среда для зоны класса А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях;

- классы С и D: предназначены для осуществления менее критических стадий производства стерильной продукции.

Ю. Подпружников обратил внимание слушателей на то, что чистота воздуха при производстве лекарственных средств является одним из факторов, обеспечивающих качество, эффективность, безопасность препаратов. Требования к чистоте воздуха контролируются такими нормативными документами: стандарты Международной организации по стандартизации (International Standardization Organization — ISO); межгосударственные стандарты ГОСТ ISO (стандарты, принятые прямым введением соответствующих стандартов ISO); рекомендации общественных организаций (профессиональных объединений инженеров и др.). При строительстве чистых помещений одним из основных нормативных документов, содержащих технические требования к чистым помещениям, является Международный стандарт ISO 14644-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха». Этот стандарт устанавливает классы чистоты воздуха по концентрации взвешенных частиц (аэрозолей) в чистых помещениях и чистых зонах.

Ю. Подпружников сделал акцент на различиях в требованиях к чистоте помещений для изготовления лекарственных средств, заложенных в правилах надлежащей производственной практики (GMP) ЕС и требованиях ISO 14644-1.

Кроме правил GMP и стандартов ISO 14644, полезными для рассмотрения Ю. Подпружников считает требования к системам воздухоподготовки, опубликованные в серии технических докладов ВОЗ WHO TRS 937, annex 2, 2006. Данный документ может использоваться как дополнение к основному руководству GMP и предназначен для промышленности и инспекторов (в части проектирования, монтажа, квалификации, обслуживания систем HVAC). Документ содержит рекомендации по системам HVAC для производства твердых лекарственных форм, применим также к производству нестерильных лекарственных форм: жидких, кремов, мазей.

Докладчик напомнил аудитории о принципах и правилах использования фильтров грубой очистки (G), тонкой очистки (F), фильтров НЕРА (High Efficiency Particulate Аre), ULPA (Ultra Low Penetration Air). Первой ступенью считается защита от внешнего загрязнения воздуха (G), второй — защита приточных воздуховодов от загрязнения (F), третьей — очистка приточного воздуха, подаваемого в чистые помещения (как правило, фильтры HEPA или ULPA). Необходимая степень чистоты воздуха в нестерильном производстве твердых лекарственных форм может достигаться без использования фильтров НЕРА, если нет рециркуляции. Зоны, где продукт открыт, соответствуют обычно классу 8 ISO 14644-1 в оснащенном состоянии (по частицам 0,5 и 5 мкм), но чистота может не классифицироваться производителем.

Продолжая свой доклад, Ю. Подпружников обратил внимание на правильную организацию перепадов давления. Он отметил, что перепады давления менее ±3 Па устанавливать не рекомендуется. По рекомендации ГОСТ ISO 14644-4-2002, перепад давления между смежными помещениями разных классов чистоты должен составлять 5–20 Па. GMP ЕС требует перепада 10–15 Па (руководящий норматив). При работе с опасными веществами (например пенициллины, гормоны) организовывают зоны отрицательного давления относительно окружающих помещений.

Особый интерес у слушателей вызвали комментарии докладчика о том, что инспекторы GMP при инспектировании производства нестерильных лекарственных средств обращают внимание на защитные (от перекрестной контаминации) барьеры: дизайн помещений, дизайн систем воздухоподготовки, потоки материалов, персонала, процедуры очистки и дезинфекции. Объектами инспектирования являются системы обеспечения производства: системы воздухоподготовки, системы воды для фармацевтических целей, пар, сжатые газы. В приложении А документа ISO 14644 описана концепция контроля и разделения, где указываются принцип разделения зон, организация системы чистых помещений, принцип выделения зон в чистых помещениях, применение активных шлюзовых элементов, изоляторы.

Во втором докладе Ю. Подпружников уделил внимание квалификации чистых помещений и систем воздухоподготовки. Квалификация — это действия, удостоверяющие, что конкретное оборудование работает правильно и действительно позволяет достичь ожидаемых результатов. При проектировании, монтаже и эксплуатации чистые помещения должны проходить все стадии квалификации. Как отметил докладчик, следует определить критичные и некритичные параметры, критерии приемлемости, установить пределы параметров, предупреждающие пределы, пределы, требующие принятия незамедлительных действий (система САРА). Производственные зоны следует эффективно вентилировать. В них необходимо установить оборудование для контроля параметров воздуха, включая температуру и влажность. Стандарты GMP подразумевают разработку письменных методик, в которых будут определены сотрудники, ответственные за санитарную обработку. Рекомендуется составить график проведения санации помещения, перечень методов, оборудования и материалов, которые используются в процессе очищения помещений. При необходимости следует разработать письменные методики по использованию соответствующих химикатов.

Ю. Подпружников подчеркнул, что инспекторы GMP при инспектировании систем HVAC (в части проведения их квалификации) обращают внимание на скорость и однородность воздушного потока, перепады давлений, кратность воздухообмена, целостность и герметичность конечных фильтров, количество частиц, время восстановления помещения, температуру, герметичность (smoke tests), процедуры повторной квалификации (и параметры такой реквалификации), контроль измерения.

Отдельно Ю. Подпружников остановился на требованиях GMP EC к помещениям и оборудованию для стерильного производства. Так, в чистых помещениях (зонах) все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными для сведения к минимуму образования и накопления частиц или микроорганизмов. Еще одно условие — возможность многократного повторения циклов очистки . Для того чтобы облегчить уборку в помещениях и уменьшить накопление пыли, на оборудовании не должно быть углублений, не поддающихся очистке, как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов; также нежелательно использование трудноочищаемых раздвижных дверей. Подвесные потолки должны быть герметизированы с целью предотвращения контаминации из пространства над ними. Трубопроводы, воздуховоды и другие коммуникационные сооружения устанавливаются таким образом, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий. Система предупреждения, оповещающая о недостаточной подаче воздуха (ALARM-система), всегда должна находиться в состоянии готовности. Ю. Подпружников подчеркнул, что конструкция оборудования не должна оказывать негативного воздействия на продукцию. Средства обслуживания и оборудование должны быть спроектированы и установлены таким образом, чтобы рабочие операции, ремонтные работы и техническое обслуживание проводились с доступом извне чистой зоны. Если же обслуживание оборудования происходит все-таки внутри нее с нарушением правил асептики, то зона должна быть очищена, продезин­фицирована и/или простерилизована до возобновления процесса.

Докладчик акцентировал внимание на изменениях в нормируемых количествах частиц, которые заключаются в значительном послаблении в нормировании частиц 5,0 мкм в зонах класса А (в оснащенном и эксплуатированном состоянии допускается 20 частиц) и В (в оснащенном состоянии допускается 29 частиц); существенном (~30%) послаблении в нормировании частиц 5,0 мкм в классах В (эксплуатационном состоянии), С и D, а также в некотором (<1%) послаблении в нормировании частиц 0,5 мкм для всех классов чистоты. Для доказательства класса чистоты в процессе квалификации (классификации) чистых помещений, определения количества мест отбора проб, размера (объема) отбираемых образцов, методов оценки данных, методологии доказательства постоянного соответствия установленным классам чистоты приведены прямые ссылки на стандарты ISO 14644.

Ю. Подпружников отметил, что при мониторинге чистых помещений размещение контрольных точек для отбора проб происходит согласно результатам классификации помещений и исходя из анализа рисков. В изменениях к GMP EC размер отбираемых проб воздуха зависит от характеристик системы для отбора, при этом нет необходимости в том, чтобы объем отбираемой пробы был таким же, как и при классификации чистого помещения, в отличие от редакции GMP 2003 г., где для текущего контроля общий объем отбираемого образца должен быть не менее 1 м³ для зон А и В и такой же объем предпочтителен для зоны С.

Для зон класса А, согласно требованиям GMP, необходим непрерывный мониторинг при ведении критического процесса (кроме процессов с живыми микроорганизмами), та же система мониторинга устанавливается для класса В, но с меньшей частотой отбора проб. Контроль зон С и D происходит по принципу управления рисками качества. Для каждой зоны устанавливаются предупреждающий предел и предел, требующий незамедлительных действий, объединенные в систему корректирующих и предупреждающих мероприятий (САРА system — Corrective action and preventive action). Системы контроля могут быть следующими: независимые счетчики, последовательно расположенные точки отбора, соединенные с одним счетчиком, и их комбинация. При этом учитываются диаметр, длина трубопроводов, их загибы.

Постоянное соответствие чистых помещений классу чистоты подтверждается проведением определенных видов контроля: постоянный — выполняемый непрерывно; с малой периодичностью (частый) — выполняемый в эксплуатируемом помещении с периодичностью не более 1 ч; один раз в 6 мес — выполняемый со средним интервалом <183 дней, ни один из интервалов не >190 дней; один раз в 12 мес — выполняемый со средним интервалом <366 дней, ни один из интервалов не >400 дней; один раз в 24 мес — выполняемый со средним интервалом <731 дня, ни один из интервалов не >800 дней.

Данные мониторинга, который, как правило, проводят в эксплуатируемом состоянии, используются для оценки состояния чистых помещений, и они могут служить основой для определения периодичности контроля. Периодичность контроля концентрации аэрозольных частиц для классов 1–5 по ISО (классы А, В по GMP) — 1 раз в 6 мес, для классов 6–9 по ISО (класс В в эксплуатируемом состоянии, классы С, D) — 1 раз в 12 мес. Периодичность дополнительного контроля (определение расхода или скорости потока воздуха, перепад его давления) — 1 раз в 12 мес. Другие виды контроля — качество монтажа и целостности фильтров, визуализация воздушных потоков, загрязнений, вносимых в чистое помещение извне, проводятся с периодичностью 1 раз в 24 мес. Докладчик обратил внимание участников семинара на то, что в случае оборудования чистых помещений средствами постоянного или частого мониторинга концентрации аэрозольных частиц и перепада давления воздуха, периодичность контроля, дополнительного контроля и других его видов может быть увеличена при условии, что результаты мониторинга останутся в заданных пределах. Если же результат контроля выходит за установленные пределы, производят корректирующие действия и проводят реквалификацию чистого помещения.

Реквалификацию чистого помещения осуществляют с определенной периодичностью, а также в случаях устранения причины его несоответствия установленным требованиям; значительного отклонения в условиях эксплуатации (использования); любого значительного перерыва в движении воздуха, влияющего на работу в нем; проведения специального технического обслуживания, также влияющего на работу.

Доклад Станислава Рашевского и Юлии Щелычевой позволил участникам семинара ознакомиться со специфическими моментами основных этапов проведения квалификации чистых помещений и HVAC.

Как отметил С. Рашевский, первая стадия чистых помещений и HVAC — это квалификация проекта (design-qualification — DQ). Докладчик остановился на основных моментах квалификации проекта, принципах оценки концепта проекта, целесообразности используемой технологии, оборудования для обеспечения соответствующей чистоты. Проект должен соответствовать требованиям GMP, предъявляемым к рассматриваемому производству, и техническому заданию на проектирование. При квалификации оцениваются поточность процесса, рациональность размещения оборудования, материальные и людские потоки и другие факторы.

Следующую стадию — квалификацию монтажа (installation qualification — IQ), рассматривали в виде диалога. В ходе обсуждения под руководством лекторов участниками семинара были выявлены и определены критические параметры, контролируемые на стадии квалификации монтажа. К ним были отнесены содержание и комплектность документации, наличие основных элементов оборудования чистых помещений и HVAC, правильность их установки и соответствие технических параметров требованиям, предусмотренным проектом, качество монтажа элементов чистых помещений, соответствие используемых материалов, наличие и точность измерительных приборов, систем ALARM и др.

Рассмотрение следующего этапа — квалификации функционирования (operational qualification — OQ), было организовано в виде практических занятий.

Первое занятие было посвящено измерению объемного расхода воздуха на концевых элементах систем HVAC. На демонстрационной установке, состоящей из нагнетающего вентилятора, раструба, формирующего воздушный поток, и НЕРА-фильтра, участники семинара отработали навыки проведения измерений различными типами приборов. Были использованы термоанемометр, дифференциальный манометр с комбинированным приемником полного и статического давления, измеритель баллометрического расхода воздуха.

На следующих занятиях отрабатывались навыки измерения сопротивления НЕРА-фильтра, контроля перепадов давления между помещениями, расчета кратности воздухообмена. Были проведены замеры освещенности и проконтролированы параметры микроклимата аудитории, моделируя процедуры контроля этих параметров в чистых помещениях. После проведения измерений были рассмотрены документы, определяющие критерии приемлемости для этих и других параметров.

Для улучшения понимания физических процессов, происходящих при тестировании фильтров на целостность и герметичность, отборе проб воздуха для определения класса чистоты, в ходе семинара были рассмотрены общие сведения об аэрозолях, оборудование для генерации монодисперсных аэрозолей, оптико-электронные методы испытаний дисперсных систем. С. Рашевский остановился на определении аэро­золя как дисперсной системы, его физических свойствах и методах определения размеров аэрозольных частиц (по площади поверхности, по площади проекции, по объему, по скорости седиментации). Приборы для генерации тестовых аэрозолей, принципы работы которых были проанализированы, предложены Н.А. Фуксом, И.Н. Ласкиным, выдающимися советскими учеными.

Подробно рассматривались устройство и принципы работы счетчика аэрозольных частиц, в частности принцип SPOS (оптическое измерение размеров частиц по одной).

Стандарт ISО 21501-4, в котором изложены основные требования, предъявляемые к современным счетчикам аэрозольных частиц, также стал предметом детального рассмотрения. Были рассмотрены методы испытания и параметры, которым должен соответствовать счетчик: калибровка по размерам, проверка калибровки по размерам, эффективность счета, разрешающая способность, ложный счет, максимальная концентрация частиц, скорость и время отбора проб, время восстановления, периодичность калибровки. Ю. Щелычева поделилась практическим опытом проведения отбора проб аэрозолей с учетом факторов, вносящих искажения при аспирации воздушной пробы: искривления линий тока воздушной среды, отскок частиц от наружных поверхностей пробоотборника, осаждение в пробоотборных трубках, отбор в «тени» прибора и погрешности измерений, возникающие при изменении направления воздушных потоков вследствие обтекания прибора и конвективных потоков из-за разогрева прибора, невыполнения условий изокинетичности.

Докладчики обратили внимание участников семинара на то, что в ГОСТ ISO 14644-3 представлены два метода контроля целостности фильтров: с помощью фотометра аэрозолей и счетчика частиц. Фотометр аэрозолей определяет массовую концентрацию частиц в мг/м³. При испытаниях фильтра следует подать высокую концентрацию аэрозоля и оценить ее до фильтра и после него. С одной стороны, это значительно упрощает процедуру оценки целостности фильтров и герметичности их установки, а с другой, этот метод требует настолько высоких концентраций, что может привести к загрязнению и самого фильтра, и чистого помещения.

Лазерный счетчик аэрозольных частиц определяет счетную концентрацию частиц в воздухе. Это резко снижает необходимый уровень загрязнений, подаваемых на испытуемый фильтр, упрощает процедуру проверки, но при этом возникают сложности в оценке полученных данных. Особенностям проведения испытаний фильтров на целостность и герметичность была посвящена следующая часть семинара. Имея в распоряжении два современных счетчика аэрозольных частиц со скоростью отбора проб 28 и 50 л/мин, генератор аэрозольных частиц, дилютор, участникам было предложено самостоятельно провести сканирование фильтра с целью определения возможных дефектов на демонстрационной установке. Специалисты, посетившие семинар, успешно справились с поставленной задачей, при этом проявили высокую активность, вырабатывая новые навыки и обмениваясь накопленным опытом.

После подтверждения соответствующей эффективности фильтрации были проведены тесты по определению «класса чистоты» в зоне НЕРА-фильтра демонстрационной установки. Все приемы и отборы проводились в соответствии с требованиями стандарта. Полученные результаты тут же обрабатывались и сопоставлялись с показаниями приборов.

Заключительная тема доклада С. Рашевского и Ю. Щелычевой касалась способности чистого помещения восстанавливать класс чистоты. Это испытание проводится для определения способности чистого помещения восстанавливать заданный класс чистоты в течение определенного периода после кратковременного внесения источника загрязнений. Прямое измерение времени восстановления в соотношении 100:1 возможно, если может быть установлена начальная концентрация частиц, не менее чем в 100 раз превышающая заданный уровень чистоты. Счет частиц начинают после внесения загрязнения. Отмечают время, при котором концентрация частиц будет в 100 раз превышать заданное значение для данного класса чистоты (t_100n) и время t_n, когда концентрация частиц достигнет заданного значения. Время восстановления 100:1 должно быть равно t _0,01 = (t _n  — t _100n ). ). Для низких классов чистоты проведение прямого измерения может привести к загрязнению как самого помещения и системы фильтрации, так и к потере работоспособности используемой измерительной системы (счетчика аэрозольных частиц, дилютора). В таких случаях способность чистого помещения восстанавливать класс чистоты может оцениваться альтернативным методом с помощью непрямых измерений. Расчеты производят по скорости снижения концентрации частиц. Начальная концентрация при этом может превышать заданный класс чистоты менее чем в 100 раз.

Визуализация воздушных потоков осуществляется с целью определения направления воздушных потоков, поиска застойных зон, а также подтверждения соответствия проектных данных. Для этих тестов используется следующее оборудование: стримеры (нитевые, ленточные), генераторы дыма или частиц, фото-, видеокамеры, источники света, анемометры. Проводится фиксация потока с помощью фото-, видеоаппаратуры, формируется карта распределения скорости потоков воздуха.

Большая часть семинара была отведена для отработки общих навыков использования измерительного оборудования, которые в дальнейшем можно применить на рабочих местах. В ходе мероприятия все желающие могли задать вопросы экспертам, а также обменяться опытом со своими коллегами. По окончании слушатели получили сертификаты.